Descubriendo los Misterios de la Enfermedad de Montaña Crónica: _{El trabajo de Fabiola León-Velarde}

Fisiología de Altitud Elevada

León-Velarde fue criada en Lima, Perú, hija de un veterinario Peruano y una madre Uruguaya cuyos padres habían huido de Europa durante la Segunda Guerra mundial. De niña, Fabiola tenia que ser arrastrada de sus estudios para participar en otras actividades, aunque disfrutaba el volibol y tocar la guitarra. Siempre tuvo interés en como los humanos y otros animales funcionaban y por ende quería estudiar fisiología desde antes que había escuchado esa palabra.

Lima esta ubicada en la región costera de Perú, en donde la tierra solo alcanza elevaciones modestas. Pero para sus años universitarios, León-Velarde estaba fascinada con la pregunta de cómo la gente de la región de la Sierra – las montañas andinas (Figura 2) podía vivir con menos oxigeno. Muchos pueblos en la región montañosa tienen menos personas, pero están ubicadas en elevaciones mas altas, en donde la presión del oxigeno en el aire mas bajo que al nivel del mar. la fisiología del cuerpo humano cambia en ambientes de presión de oxigeno baja entonces la sangre puede enviar suficiente oxigeno en tejidos de cuerpos para mantener vida. Esto tiene grandes implicaciones para personas que visitan localidades de alta elevación durante cortos periodos, pero también para personas viviendo por todos los Andes y otros ambientes montañosos como en Nepal y el Tibet.

La Visión de Aviadores y Alpinistas

Para cuando nació León-Velarde el 18 de Junio del año 1956, científicos y físicos estaban sabidos de que la fisiología del cuerpo humano cambiaba dramáticamente durante el ascenso rápido en altas elevaciones. Los alpinistas Tenzin Norgay y Edmund Hillary habían alcanzado las cimas del Monte Everest (con una elevación de 8.848 m; 29,029 pies) en el año 1953. Esto fue después de 150 años de investigación que comenzó cuando aeronautas de globos a principios del siglo XIX habían comenzado a ascender a altitudes mayoes de 7,000 metros.

En el año 1862, los aeronautas (pilotos de globos) ingleses Henry Coxwell y James Glaisher alcanzaron 11,300 metros, causando que Glaisher perdiera conciencia (Figura 3). Antes de que el también se desmayara, Coxwell pudo halar una cuerda con sus dientes, abriendo una válvula, causando que el globo descendiera.

Esa evento le enseñó a científicos que humanos no podían ascender tantas alturas sin respirar oxígeno puro de tanques, entonces cuando surgieron aviones y volaron mas y mas alto en las décadas de 1920, 1930 y 1940, todo tipo de equipo nuevo fue desarrollado. Tripulaciones aéreas usaron mascaras de oxigeno avanzadas y trajes de presión, y cabinas presurizadas se comenzaron a usar, pero fisiólogos también miraron los detalles de que le pasaba a pulmones, el cerebro y ojos cuando personas eran expuestas a presión baja de oxigeno (hipoxia) y baja presión aérea (hipobaria) sin protección de mascaras ni trajes. Este conocimiento y la nueva tecnología de tanques de oxigeno y mascaras fueron vitales para el éxito de Norgary y Hillary en alcanzar a Everest en el año 1953 (Figura 4).

Pero no todos los alpinistas estaban bien equipados como el equipo de Everest de 1953. Antes del año 1953 y después, varios alpinistas murieron tratando de alcanzar la cima del Everest y otras montañas altas, y mas comúnmente, murieron tratando de bajar. La razón era una condición que médicos comenzaron a llamar enfermedad de altitud o mal de montaña. Aprendieron que era diferente a vuelos de aviones o globos, en donde el ascenso solo toma un cuantos minutos. Alpinistas toman varios días para alcanzar elevaciones que niega a pulmones cantidades significantes de oxigeno. Esto se llama aclimatación (o aclimatización). Les protegía de algunos de los problemas que causaba que pilotos sufran en altas elevaciones, pero creaba otros problemas. Unos de los problemas, como por ejemplo el dolor de cabeza por elevación eran pequeños y no amenazantes a la vida. Sin embargo, alcanzar altas elevaciones también podía producir inflamación peligros en los pulmones e inflamación en el cerebro que no puede matar a un alpinista directamente, pero le quitaba su juicio y coordinación como si estuviera ebrio. Este resulto ser la razón por la cual el descenso de montañas comúnmente se probaba ser mas peligroso que subir, debido a que alcanzar el pináculo ponía a los alpinistas en un estado parecido a la ebriedad.

Científicos y médicos encontraron que ciertas drogas, incluyendo una droga importante llamada acetazolamida podía prevenir muchos aspectos del mal de montaña. También encontraron que alentar el ascenso o descender a elevaciones mas bajas para dormir antes de ascender al día siguiente pudiera ayudar y a finales de la década de 1970, la intervención medica para prevenir y para el tratamiento de mal de montaña estaba bien avanzada.

Científicos también sabían de personas quienes fueron criados en elevaciones altas eran diferentes a personas quienes las ascienden por durante periodos cortos. Tenían unos números extremadamente altos de glóbulos rojos y su sangre, mucho mas alta que el numero normal encontrado en personas saludables. Esta condición se llama policitemia (“muchas células” en griego) y puede resultar de muchas causas aparte de vivir en elevaciones altas. Científicos se dieron cuenta que la policitemia en habitantes de la montaña compensaron por la hipoxia y el ambiente por permitir que sus tejidos reciban casi la misma cantidad de oxigeno que recibirían al nivel del mar.

La Policitemia es una espada de doble filo

La policitemia (un numero alto de glóbulos rojos) que se desarrolla por la exposición a hipoxia (bajo oxígeno) puede ser útil para esos que viven en los altos de las montañas y así mismo para esos que quieren escalar alto. Al pasar periodos largos gradualmente en elevaciones gradualmente altas, alpinistas ambiciosos en la década de 1970 se dieron cuenta que podían entrenar sus cuerpos a alcanzar niveles mas y mas altos sin utilizar oxigeno suplemental. Esto les permitió a los alpinistas Reinhold Messner y Peter Habeler alcanzar la cima del Everest sin cargar oxigeno en el año 1978.

El logro sorprendió a investigadores de altitudes alrededor del mundo, tanto esos que trabajaron directamente con alpinistas y esos que estudiaron la salud de personas que vivieron todas sus vidas en ambientes montañosos. Este último grupo de investigadores incluía al Dr. Carlos Monge Cassinelli (1921-2006), para quien León-Velarde trabajaba cuando estudiante de pregrado. León-Velarde había conocido al Dr. Monge en su primer año universitario por medio de su hijo, quien era también estudiante de primer grado. El trabajo de Monge le fascinaba tanto a León-Velarde que fue inspirada para seguir sus pasos y después se refería a el como su "padre científico."

Los alpinistas Messner y Habeler habían postrado aumentos modestos en sus conteos de RBC (glóbulos rojos), pero Monge había estudiado a nativos de los Andes desde la década de 1940. Durante su vida, definió tantas características de la enfermedad afectando a gente que vivía en la montaña llamada “enfermedad Monge” es uno de los dos términos por el cual la condición se conoce hoy en día. Monge encontró que muchos de los residentes Andinos tenían conteos de RBC mucho mas altos que los dos héroes de Everest. Si aumentos modestos de RBC podían permitir a personas que no vivían en la montaña a escalar el Everest sin cargar oxigeno, era razonable pensar que los de las montañas podían adaptarse perfectamente a la hipoxia.

Monge sabia que la policitemia si ayudaba a los andinos, pero para cuando estaba de mentor para León-Velarde, se estaba haciendo claro que la adaptación era una arma de doble filo. A pesar de que la policitemia ayudaba a Andinos a lidiar con la hipoxia, algunos se enfermaron, debido a los efectos que tenia la elevación en los pulmones, el corazón y otros órganos. Científicos sospechaban de que estos efectos podían haber resultado en RBC’s adicionales haciendo que la sangre sea anormalmente espesa. Esto significa que enfermedad enlazada con vivir a largo plazo en altitudes elevadas era fundamentalmente diferente a enfermedades observadas en alpinistas quienes ascendieron y permanecieron en montañas durante unos cuantos días. Investigadores separaron el mal de montaña en dos diferentes condiciones: mal de montaña agudo (AMS) y mal de montaña crónico (CMS). Este último termino es sinónimo con la enfermedad Monge, y era el estado de la medicina de altitud cuando León-Velarde entró al campo como estudiante de posgrado, continuando su trabajo con Monge.

Trabajando para entender una condición compleja

Desde que su educación de posgrado en los 80s hasta el tiempo actual, León-Velarde ha estudiado sujetos humanos y una variedad de otros animales para obtener una idea amplia de lo que sucede fisiológicamente a cualquier animal que pasa largos periodos de tiempo en condiciones de altas elevaciones. En el curso de su carrera ella ha llevado a cabo numerosos experimentos:

• Investigar niveles de glóbulos rojos y varias hormonas en ratas y las correlaciono con esas medidas con la función de pulmones de animales.
• Estudiando como un fenómeno llamado el efecto Bohr, el cual modula como la hemoglobina enlaza el oxigeno en la sangre, se difiere en embriones de aves que son nativas a elevaciones altas comparadas con humanos.
• Examinando los efectos de diferentes elevaciones en la permeabilidad del oxigeno por medio de huevos de aves.
• Comparando el pasaje de oxigeno y dióxido de carbono por medio de células de aire de huevos de aves al pasaje de los gases a través de membranas que separan los sacos de aire de pulmones de humanos y de vasos sanguíneos en donde el intercambio de aire ocurre.
• Estudios de células tomadas del hígado y de varios otros órganos de ratones para ver como la altitud y la presión del oxígeno afectan el metabolismo.

En resumen, ha utilizado todos los enfoques disponibles de animales y células en fisiología de altas elevaciones de casi todos los ángulos. Pero ha pasado la cantidad de tiempo mas grande de su investigaciones trabajando directamente con sujetos humanos.

León-Velarde ha sido líder de investigación de CMS, incluyendo epidemiologia (a quienes y a cuantas personas afecta el CMS y que factores ponen a gente en riesgo), la fisiopatología (disrupciones en trayectos químicos células y mecanismos de sistemas corporales que causan síntomas y dañan la salud general de esos viviendo en elevaciones altas), los síntomas y cambios físicos en pacientes que ayudan a doctores llegar a un diagnosis y probar tratamientos y medidas preventivas potenciales. En la década de 1990, ella viajó a poblaciones Andinas documentando síntomas y casos de CMS, particularmente en la ciudad minero Peruana llamada Cerro de Pasco, la cual se encuentra a una elevación de 4,300 metros obre el nivel del mar. Encontró CMS en 15.6 por ciento de los residentes del pueblo, con evidencia de que ala misma incidencia en otros pueblos que tienen elevación similar o mas alta, pero no solo en el Perú, si no también por todos los Andes en Ecuador, Colombia, Venezuela, Bolivia, y Chile.

Razones por el Mal de Montaña Crónica

Se notó anteriormente que síntomas de CMS son conectados con la policitemia (número anormal alto de RBCs) que se desarrolla en personas viviendo en elevaciones altas. Mucho de los síntomas de CMS se relacionan a los pulmones y el control de respiración. La sangre espesa fluye lentamente por medio de los vasos sanguíneos pulmonares y el cerebro. La presión sanguínea en los pulmones incrementa. Esto se llama hipertensión pulmonaria, y en muchos casos es suficiente para desencadenar una serie de eventos que llevan a la muerte. Si la persona afectada no se muere de su enfermedad pulmonaria directamente, los pulmones se pueden debilitar gradualmente, causándolos que sufran por muchos años. O la presión alta en los pulmones puede causar que la presión sanguínea dentro del corazón aumente. Esto causa que el corazón se haga mas grande mientras que órganos como el hígado se inflamen de la acumulación de sangre y otros fluidos. Esto se llama insuficiencia cardíaca congestiva y puede llegar a varias otras condiciones que ultimadamente pueden matar una persona.

León-Velarde y sus colegas encontraron que el riesgo de desarrollar CMS fue aumentado en esos que eran mayores y especialmente los que son obesos, o quienes han tenido otras condiciones pulmonarias o han sido expuestos a contaminación de aire en interiores, particularmente el humo de tabaco. Trabajando juntos con su mentor Monge, también encontró que la cantidad de hemoglobina, la proteína que lleva el oxigeno a RBC (Figura 5), era mas alto en personas en elevaciones altas en pueblos Andinos comparados con personas viviendo en elevaciones mas bajas, hayan o no padecido de CMS.

Aparte de los efectos de la sangre, los pulmones y el corazón que son particulares al CMS, personas con CMS también presentan síntomas que están presentes en AMS, como la dificultad para dormir, dolor de cabeza, perdida de apetito, confusión y una inhabilidad para concentrarse. Esto fue una clave que el CMS resultaba no solo por la producción de hemoglobina y glóbulos rojos extra en el cuerpo para compensar para la hipoxia, pero también resultaba de los cambios en el control de respiración que ocurre en algunos casos de AMS. Pero para principios de la década del año 2000, eso llevó a León-Velarde para averiguar que habían dos caminos que llevan al CMS, uno que involucra la policitemia, el otro acompañado por hipertensión pulmonaria de alta elevación, no es necesariamente causado por policitemia como sospechaban investigadores anteriormente, pero por hipoventilación (cuando el ritmo de respiración es anormalmente lento), resultando en una reacción inadecuada a la hipoxia. Esto era similar a lo que investigadores descubrieron en conexión a AMS y sabiendo acerca de ello contribuyó a un entendimiento incrementalmente sistemático de enfermedades de altura y como diagnosticarlo y manejar pacientes afligidos con ellos.

En el año 2008, León-Velarde y varios colegas, liderados por Jean-Paul Richalet de la Universidad de Paris, publicó resultados de estudio confirmando que la acetazolamida – el medicamento principal utilizado en el tratamiento y prevención del AMS también trabaja con una confiabilidad y seguridad similar cuando se trata de CMS. También ayudó a probar y a confirmar la utilidad de otros varios medicamentos que ahora son utilizados para tratar la policitemia de la CMS y aspectos muy peligros de la hipertensión pulmonaria por altitud.

Buscando claves genéticas

Como muchos lideres claves en muchas áreas de biomedicina, León-Velarde ha estado explorando en un campo de genética para revelar mas claves. A principios de su carrera, encontró que CMS, y hemoglobina incrementada y números de RBC a ser mucho menos común en nativos de montañas del Tibet en comparación a habitantes de los Andes. Esto llevó a varios estudios genéticos a lo largo de los años, cada uno aprovechando la tecnología genética expandiéndose dramáticamente que ha caracterizado la biología y la medicina en décadas recientes. León-Velarde ha enseñado al mundo mucho en esta área, pero también nos ha enseñado que aun hay mucho mas para aprender, debido a que mientras mas ha descubierto acerca del CMS, mas compleja resulta ser la disrupción en la biología celular.

Cuando se escribió este perfil, León-Velarde y un equipo creciente que el Profesor Monge y ella había construido en Lima en la misma universidad en donde logró hacer todos sus estudios había trabajado para entender el rol de la hemoglobina fetal en el desarrollo de CMS. Los bebes son nacen con una alta proporción de una forma fetal de hemoglobina, la cual se reemplaza gradualmente por hemoglobina adulta, usualmente durante el primer año de vida. Con unas personas, la hemoglobina fetal persiste por muchos años y esto provee protección contra ciertas enfermedades sanguíneas genéticas, como la talasemia y la anemia de células falciformes. Por muchos años, las observaciones de las características de sangre de personas con CMS han hecho que investigadores sospechen que la persistencia de hemoglobina fetal debe explicar por ciertos habitantes de las montañas sufren de CMS y otros no. León-Velarde y otros expertos se han preguntado si la persistencia de hemoglobina fetal en la adultez en los Tibetanos, por ejemplo, puede ser responsable por la baja incidencia de CMS en el Tibet en comparación a los Andes. Pero en el año 2016, varios de sus colegas lanzaron un estudio mostrando la diferencia en la susceptibilidad de CMS entre el Tibet y los Andes no se debe la hemoglobina fetal. pero si no a variación en un gen llamado SENP1.

Debido a este encuentro y otros de estudios que ella y su equipo seguían publicando a toda velocidad, no hay manera de terminar la historia de la carrera de Fabiola León-Velarde en la ciencia en la actualidad. Sus investigaciones en los últimos tres años y una media década ha mostrado que los detalles de la alta elevación en la fisiología humana son mas complejos que se pensaba inicialmente. Exponiendo tal complejidad ha llevado a una habilidad mejorada para diagnosticar y para salvar vidas, pero pueda que se tome la misma cantidad de tiempo para conectarlo todo.

Promoviendo STEM

León-Velarde conscientemente da un ejemplo no solo para mujeres quienes son tradicionalmente no tan representadas en investigación de elevaciones, pero para todos los Peruanos. Promueve activamente la educación de Ciencia, Tecnología, Ingeniería y Matemáticas (STEM) en su país (Figura 6), en donde 75 por ciento de las carreras son no científicas. La ciencia toma un rol notablemente mas pequeño en las universidades en la cultura en general del Perú, no solo en comparación a Estados Unidos y Europa, pero también en comparación a los países vecinos Chile y Brazil, lo cual habló de ellos en una entrevista en la televisión Peruana. Ella cree que la expansión de carreras STEM pueden resultar de mejoramiento de la educación básica y mas becas para estudio científico.

Ella aprecia particularmente la necesidad de apoyo de becas debido a que fue una beca lo que la salvo cuando su familia pasaba por tiempos económicos difíciles durante la agitación política a principio de la década de 1980. León-Velarde casi tuvo que dejar la universidad, pero el Dr. Monge, quien organizó que una beca le permitiera quedarse y completar sus estudios de maestría y de doctorado. Nunca en su imaginación se había pensado en hacerse la primera doctora en la misma universidad. Pero ahora que su carrera académica ha alcanzado alturas compitiendo con los Andes y las Himalaya, esta ahora mas ansiosa en pagarle a la sociedad.